Nhiều thuốc chống loạn thần và thuốc chống nôn có thể là nguyên nhân (xem bảng Các loại thuốc có thể gây hội chứng ác tính do thuốc an thần Các loại thuốc có thể gây hội chứng ác tính do thuốc an thần 
). Yếu tố phổ biến đối với tất cả các thuốc nguyên nhân là giảm sự vân chuyển dopaminergic; tuy nhiên, phản ứng này không phải là dị ứng mà là đặc ứng. Nguyên nhân và cơ chế chưa được biết. Các yếu tố nguy cơ bao gồm liều lượng thuốc cao, tăng liều nhanh, dùng đường tiêm, và chuyển từ một loại thuốc tiềm tàng sang loại khác.
