Là con sông nội địa dài nhất Việt Nam, sông Đồng Nai có khởi nguồn từ cao nguyên Langbiang (Lâm Đồng) có tổng chiều dài 586 km. Với lưu lượng nước cực lớn, là nguồn thuỷ năng dồi dào cung cấp cho nhà máy thuỷ điện Đồng Nai.
Sông Đồng Nai chảy qua các tỉnh Lâm Đồng, Đăk Nông, Bình Phước, Đồng Nai, Bình Dương, Thành phố Hồ Chí Minh với chiều dài trên 437 km và lưu vực 38.600 km². Nếu tính từ đầu nguồn sông Đa Dâng thì dài 586 km, còn nếu tính từ điểm hợp lưu với sông Đa Nhim phía dưới thác Pongour thì dài 487 km. Sông Đồng Nai đổ vào biển Đông tại khu vực huyện Cần Giờ.
Dòng chính sông Đồng Nai ở thượng nguồn còn gọi là sông Đa Dâng. Sông xuất phát từ cao nguyên Lâm Viên, uốn khúc theo chảy theo hướng Đông Bắc – Tây Nam vượt khỏi miền núi ra đến bình nguyên ở Tà Lài (huyện Tân Phú, tỉnh Đồng Nai).
Sông là ranh giới tự nhiên giữa Đăk R’Lấp (Đắk Nông) và Bảo Lâm – Cát Tiên (Lâm Đồng), giữa Cát Tiên và Bù Đăng (Bình Phước) – Tân Phú, giữa Tân Phú và Đạ Tẻh.
Sau khi gặp sông Bé, sông Đồng Nai thành ranh giới tự nhiên giữa Đồng Nai (Vĩnh Cửu) ở tả ngạn – phía đông và Bình Dương (Tân Uyên) ở hữu ngạn – phía tây. Đến phường Uyên Hưng thị xã Tân Uyên tỉnh Bình Dương thì sông Đồng Nai chảy theo hướng Bắc – Nam ôm lấy cù lao Tân Uyên và Cù Lao Phố.
Cù Lao Phố trên sông Đồng Nai là nơi phát triển sầm uất của cộng đồng người Minh Hương trước khi vùng đất này trở thành đơn vị hành chính chính thức của Đàng Trong năm 1698.
Sông Đồng Nai chảy qua thành phố Biên Hòa, rồi chảy dọc theo ranh giới giữa Đồng Nai (Long Thành, Nhơn Trạch) và thành phố Hồ Chí Minh (quận 9, quận 2, quận 7, Nhà Bè, Cần Giờ), giữa Bà Rịa – Vũng Tàu (Phú Mỹ) và Thành phố Hồ Chí Minh (Cần Giờ).
Dòng chính sông Đồng Nai ở hạ lưu, đoạn từ chỗ sông Sài Gòn hợp lưu đến chỗ phân lưu thành Soài Rạp và Lòng Tàu, thường gọi là sông Nhà Bè. Sách xưa gọi sông này là “Phước Bình”.