Bệnh nhân trầm cảm có thể bị mất ngủ do khó vào giấc ngủ hoặc mất duy trì giấc ngủ. Đôi khi trong trầm cảm giai đoạn rối loạn lưỡng cực và rối loạn cảm giác theo mùa, giấc ngủ không bị gián đoạn, nhưng bệnh nhân phàn nàn về sự mệt mỏi không đỡ vào ban ngày.
Nếu trầm cảm đi kèm với mất ngủ, thuốc chống trầm cảm có tác dụng an thần (ví dụ citalopram, paroxetine, mirtazapine) có thể giúp bệnh nhân ngủ. Để điều trị trầm cảm những loại thuốc này được sử dụng thường xuyên với liều thấp. Tuy nhiên, bác sĩ lâm sàng nên lưu ý rằng các thuốc này không có khả năng gây ngủ và có thể có tính kích thích. Ngoài ra, thuốc an thần có thể có tác dụng lâu hơn tác dụng điều trị của nó gây ra EDS và các thuốc này có thể có các tác dụng phụ khác như tăng cân. Ngoài ra, bất kỳ thuốc chống trầm cảm nào cũng có thể được sử dụng với một loại thuốc ngủ.
Nếu trầm cảm đi kèm với EDS, có thể lựa chọn thuốc chống trầm cảm có tính hoạt hóa (ví dụ như bupropion, venlafaxine, một số thuốc ức chế tái hấp thu serotonin [SSRIs] như fluoxetine và sertraline) có thể được chọn.